Las hormonas que revolucionan el tratamiento de la obesidad y la diabetes

A principios del siglo pasado se evidenció que la administración de glucosa por vía oral tenía un efecto mayor en la secreción de insulina que cuando se administraba por vía parenteral. Esta observación llevó a la hipótesis de que el intestino debía estar implicado en la mayor secreción de insulina. Se planteó que esto podría deberse tanto a la metabolización de la glucosa en el intestino como a la posible liberación de algún metabolito que señalizara en el páncreas para producir o secretar insulina. A dicho metabolito se le denominó incretina.

En 1970, el grupo de John Brown identificó el Péptido Inhibidor Gástrico (GIP), inicialmente descrito por su capacidad para inhibir la secreción ácida en el estómago. Más tarde se descubrió que su función principal era estimular la secreción de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos ricos en carbohidratos y grasas.

En los años 80, los grupos de investigación liderados por Joel Habener y Svetlana Mojsov descubrieron un nuevo péptido, el GLP-1 (péptido similar al glucagón), mientras analizaban los intestinos de diferentes animales y humanos. Este péptido resultó ser un potente estimulador de la secreción de insulina. Según descubrió Daniel Drucker, investigador posdoctoral en el laboratorio de Habener, el GLP-1 aumentaba la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa, inhibía la secreción de glucagón (hormona que aumenta la glucosa en sangre) y retrasaba el vaciado gástrico, produciendo una mayor sensación de saciedad. Desde Copenhague y motivado por su experiencia como cirujano, Jens Juul Holst se topó con varios de estos resultados de manera independiente y realizó los primeros estudios de los efectos del GLP-1 en humanos.

Estos hallazgos indicaron que el GLP-1 tenía el potencial de convertirse en una terapia eficaz contra la diabetes y la obesidad. Sin embargo, el GLP-1 endógeno que producimos se degrada rápidamente debido a la acción de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4). Esto motivó una carrera por desarrollar un fármaco más estable o un inhibidor de esta enzima. En 2006 se aprobó el primer inhibidor de DPP-4, la sitagliptina, que revolucionó el tratamiento de la diabetes tipo 2, aunque no mostró un efecto claro en la reducción de peso, ya que solo impedía la degradación del GLP-1 producido naturalmente, incrementando sus niveles en sangre solo 2-3 veces más que el nivel basal.

Paralelamente, se investigaron análogos de GLP-1 más estables. Se descubrió entonces una molécula similar, la exendina-4, en la saliva del lagarto Heloderma suspectum (monstruo de Gila). Esta molécula tenía la peculiaridad de no ser degradada por la DPP-4, permitiendo una acción más prolongada en el organismo. Modificando la exendina, se creó el primer medicamento basado en incretinas. Sin embargo, aunque su duración en la circulación era mayor, su vida media seguía siendo limitada.

Con el tiempo, se mejoraron estas moléculas para alargar su vida media y hacer sus efectos más precisos. En 2014, apareció la liraglutida, el primer fármaco basado en el GLP-1 aprobado específicamente para tratar la obesidad. En 2017, surgió la semaglutida (Ozempic), un análogo aún más estable que solo requería su administración semanal, logrando una pérdida de peso promedio del 15% en los pacientes. A diferencia de los inhibidores de DPP-4, los análogos de GLP-1 son moléculas diseñadas para ser mucho más estables y alcanzar concentraciones más altas en sangre.

El siguiente paso fue desarrollar compuestos que integraran los efectos beneficiosos de GLP-1 y GIP, creando dobles agonistas que imitaran ambos péptidos simultáneamente. En 2022, se aprobó la tirzepatida, un doble agonista más eficaz que la semaglutida, capaz de lograr reducciones de peso de hasta un 20%.

Actualmente, se están desarrollando medicamentos de tercera generación que combinan péptidos con funciones beneficiosas: GLP-1, GIP, glucagón y amilina. Los resultados preliminares sugieren efectos aún más potentes que los de los dobles agonistas.

Péptidos que influyen en el hambre, el gasto energético y la insulina

Estos péptidos actúan en diversas localizaciones del cuerpo, influyendo en el hambre, el gasto energético y en la producción o secreción y respuesta a la insulina. Al imitar péptidos endógenos, su efecto puede variar según la alteración en la producción o destrucción de incretinas en cada paciente, dependiendo del  tipo de obesidad de cada individuo.

El GLP-1 tiene efectos significativos en diferentes sistemas del cuerpo. A nivel del sistema nervioso, reduce el apetito activando las neuronas anorexigénicas, responsables de inducir la sensación de saciedad, mientras desactiva las neuronas orexigénicas, que controlan el hambre. Además, regula el eje intestino-cerebro al aumentar la saciedad mediante la acción sobre el nervio vago haciendo mas lento el vaciado gástrico.

En el páncreas, el GLP-1 potencia la secreción de insulina y reduce la liberación de glucagón, lo que contribuye a mantener niveles óptimos de glucosa en sangre. En el estómago y el intestino, retrasa el vaciamiento gástrico, prolongando la sensación de saciedad tras las comidas. Finalmente, aunque no existen receptores de GLP1 en hepatocitos, en el hígado, este péptido ha mostrado efectos positivos al reducir la acumulación de grasa y disminuir la producción hepática de glucosa, en parte por la inhibición de la secreción de glucagón, lo que ayuda a combatir el hígado graso.

Por su parte, el GIP, al igual que el GLP-1, estimula la liberación de insulina en presencia de niveles elevados de glucosa en sangre. También mejora la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos como el músculo y el tejido adiposo, facilitando un mejor control glucémico. Además, se ha observado que podría contribuir a reducir la inflamación crónica asociada a la obesidad, un factor clave en el desarrollo de enfermedades metabólicas.

La combinación de ambos en los doble agonistas tiene un efecto sinérgico al afectar cada uno de ellos a diferentes vías metabólicas, por lo que su combinación produce una mayor reducción en los niveles de glucosa y un mejor control de la insulina. Mientras el GLP-1 ejerce su acción principalmente en el páncreas, el GIP potencia la acción en otros tejidos como el músculo y el tejido adiposo. Además, producen una mayor reducción del apetito al actuar en el hipotálamo (GLP-1) y potencia la lipólisis en la grasa (GIP). El doble agonista controla mejor el apetito y saciedad mientras que el GLP1 disminuye el apetito al actuar directamente en el sistema nervioso central, GIP potencia la sensación de saciedad de manera secundaria.

Estudios preliminares sugieren que los agonistas duales podrían tener efectos más potentes en la reducción del riesgo cardiovascular al disminuir la inflamación y mejorar los perfiles lipídicos.

Estos medicamentos representan un gran avance en el tratamiento de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2. Sin embargo, deben ser utilizados con precaución y bajo supervisión médica, ya que su objetivo es tratar una enfermedad y no deben ser vistos como una solución estética. Son muy efectivos para la diabetes tipo 2 y la obesidad, pero no están exentos de efectos secundarios. Los agonistas de GLP-1 y los dobles agonistas suelen tener efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y distensión abdominal y pueden llegar a reducir la masa muscular. También pueden producir hipoglucemia sobre todo si se combinan con otros medicamentos antidiabéticos como la insulina o las sulfonilureas. Es también importante destacar que pueden reducir la frecuencia cardiaca y en casos muy raros palpitaciones y arritmias. Han aparecido casos muy poco frecuentes de pancreatitis aguda.

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