“Las diferencias de sexo son muy importantes para abordar los tratamientos de trastornos mentales”

Pregunta.- Conseguiste una Beca Leonardo en 2022 para estudiar los mecanismos moleculares que están detrás del estrés traumático. ¿Qué resultados has obtenido?

Respuesta.- En 2018 descubrimos moléculas en la sangre que favorecen que personas que han sido expuestas a acontecimientos traumáticos como violaciones y accidentes de coche acaben padeciendo trastorno de estrés postraumático que se caracterizada por mucha ansiedad y miedo generalizado pese a estar en una situación sin ningún tipo de riesgo. Este fenómeno lo comprobamos también en un modelo animal de ratones, y se debe a que hay un gen que se expresa de manera diferente después de la exposición al estrés.

Con la Beca Leonardo, hemos ampliado estos estudios en animales para entender en más detalle qué ocurre en el cerebro cuando se les expone a ese estrés y desarrollan síntomas relacionados con el trastorno de estrés postraumático. Después de la exposición a estrés, vemos que los animales tienen un poco más de ansiedad, se mueven lo mismo que antes, pero tienen menos interés por la sociabilidad. Desarrollan síntomas de depresión y experimentan anhedonia, que es la incapacidad de sentir placer. Es decir, tienen un espectro bastante relacionado con el trastorno de estrés postraumático o con otras enfermedades psiquiátricas que están relacionadas con el estrés agudo, con una exposición breve pero muy intensa a un estresor emocional.

Además de estudiar el comportamiento, estamos empleando una técnica avanzada en la que somos pioneros en España y en el sur de Europa, que consiste en utilizar un mini microscopio de tres gramos para monitorizar la actividad neuronal del animal mientras se mueve libremente. Con estos aparatos miramos la actividad de cientos de neuronas en el cerebro  de animales sanos y animales con estrés, fijándonos sobre todo en la amígdala, que es un área más emocional  involucrada en el miedo, y la corteza prefrontal, que controla y pone freno a la actividad de la amígdala, y en personas con trastorno de estrés postraumático esta conexión entre la corteza prefrontal y la amígdala no funciona correctamente. Y vemos que la actividad neuronal en estas dos áreas es completamente diferente para animales sanos frente a animales con estrés.

Lo fascinante de esto es que podemos ir a nivel celular, es decir, podemos identificar exactamente qué neurona se activa durante el estrés, o durante una prueba de ansiedad o de depresión. Esta técnica tiene muchas ventajas frente al equivalente en humanos, que podría ser la neuroimagen. Con las máquinas de neuroimagen podemos saber si se está activando, por ejemplo, la amígdala, pero lo que se detecta son millones de neuronas a la vez. Aquí, yo puedo identificar cada neurona individual y ver cuándo se activa. Es decir, grabamos vídeos de cientos de neuronas individuales a 60 fotogramas por segundo mientras el animal se mueve libremente, entonces llegamos a un grandísimo nivel de detalle en cuestión de décimas de segundo.

En un artículo publicado en 2024 en Science Advances, logramos establecer por primera vez paralelismos entre la actividad neuronal registrada con estos mini microscopios en modelos animales y la actividad detectada mediante neuroimagen en humanos, en cuanto a la actividad cerebral de los procesos de estrés y miedo.

Ahora mismo en animales tenemos más de 100 variables que medimos al principio del estrés y estamos trabajando con modelos de aprendizaje automático para relacionar todos estos datos y predecir a los diez o 15 días después del estrés cuáles van a ser los factores importantes para que ese animal acabe sano. Es decir, queremos saber qué variables dictan si un animal expuesto a estrés presenta conductas normales o patológicas al cabo de los días. Esperamos que esto nos abra la puerta a encontrar tratamientos preventivos a los pocos minutos u horas de un acontecimiento traumático que ayudarían a reducir la probabilidad de que las personas expuestas a estrés traumático desarrollen trastorno de estrés postraumático.

P.- Entonces, ¿qué podemos aprender de este proyecto sobre el estrés?

R.- La conclusión más importante hasta ahora es que, aunque el efecto del estrés es similar en machos y en hembras a nivel de comportamiento, la actividad neuronal es a veces completamente diferente. Es decir, el macho y la hembra pueden tener el mismo nivel de ansiedad o de depresión, pero hay áreas del cerebro que no se activan en el macho y, en cambio, tienen muchísima activación en la hembra.

Me parece fascinante cómo actividades neuronales diferentes en la misma región cerebral pueden dar lugar a conductas iguales. Es como si para hacer una pella de marisco una persona le pone carne, y otra persona pescado, pero las dos paellas saben exactamente igual.

También hay diferencias en la actividad neuronal que dependen de otros factores. Por ejemplo, en las hembras depende del ciclo menstrual, o ciclo reproductivo. Sin embargo, esto no quiere decir que las hembras tengan una variabilidad mayor en sus conductas, como a veces se oye sobre las mujeres. De hecho, al medir cómo cambian las respuestas de hombres y mujeres en el laboratorio, resulta que ellas y ellos no son tan diferentes. Incluso hay algunas pruebas de que los hombres son más variables que las mujeres, y se debe a que la testosterona —la principal hormona masculina— cambia sus niveles aún más rápido que el estradiol —la principal hormona femenina—. La testosterona cambia los niveles durante el mismo día, dependiendo de si es invierno o verano… Entonces los hombres somos igual o más variables que las mujeres en nuestro comportamiento y actividad cerebral.

P.- ¿Cómo podría afectar esta variabilidad en la actividad neuronal a los futuros tratamientos contra el síndrome de estrés postraumático?

R.- Nuestra contribución principal pretende ir hacia una personalización mucho mayor de los tratamientos, ya que ahora el grado de individualización depende mucho del profesional. Con nuestra investigación, incidimos en que en los trastornos mentales, las diferencias de sexo son muy importantes para abordar los tratamientos. Incluso puede haber fármacos que funcionen en hombres y no en mujeres, o al revés. Cuando la actividad neuronal es diferente, está clarísimo que habrá diferentes tipos de tratamientos, tanto psicológicos como farmacológicos, que funcionarán para un sexo y no para el otro. Sabemos muy poco, pero en el futuro seguro que se hará muchísimo más.

La investigación en cáncer nos enseña el camino de la personalización: nosotros estamos en diferencias de sexo, porque nuestros recursos y conocimientos del cerebro son más limitados, pero ellos ya hacen un examen más persona a persona.

P.- ¿A qué esperas que conduzca tu investigación en la próxima década?

R.- Espero que se puedan desarrollar tratamientos para la salud mental mucho más específicos y exitosos de los que ya tenemos, para disminuir el sufrimiento de los pacientes y de las personas en general. Nosotros hemos empezado por el sexo para personalizar los tratamientos. Pero luego podríamos distinguir por edad, por índice de masa corporal, por perfil metabólico… El objetivo último es que haya menos gente en las unidades psicológicas y psiquiátricas y que los tratamientos sean más cortos y más efectivos.

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